In Mysterium vestirete i panni di un gruppo di investigatori dell'occulto che tenteranno di identificare in che circostanze è morto il fantasma che infesta la villa di Mr. MacDowell, anch'esso interpretato da uno dei giocatori. Il fantasma potrà comunicare con i medium solamente tramite alcune visioni, che di ora in ora potranno portare i giocatori sempre più vicini alla risoluzione dell'enigma.
All'inizio del gioco i medium dovranno aiutare il fantasma a ricordare tutti i sospetti presenti sulla scena del crimine, raffigurati da alcune carte. Queste carte verranno distribuite casualmente ai vari medium che dovranno collaborare tra loro condividendo i propri sospetti per tentare di dedurre le circostanze della morte del fantasma. Ora dopo ora dovrete selezionare le carte visione che vi sono capitate in modo da trovare quelle più plausibili, con il fantasma che vi darà una mano indicandovi quali sono gli indizi corretti e quelli sbagliati.
Al termine del vostro tempo dovrete dare un parere su quale arma, luogo e colpevole sono implicati nel caso e solamente se la maggioranza di voi avrà indovinato, avrete vinto tutti la partita, fantasma incluso!